第6单元　口腔念珠菌病

病案12　急性假膜型念珠菌病

患儿，男性，3月龄。

主诉

发现口腔内白色“斑片”4天。

病史

4天前发现口腔内较多白色“斑片”，未发现患儿有明显不适感。3天前曾“发热”，经治疗（具体不详）后已退热。否认系统性疾病史及药物过敏史。

检查

上下唇内侧、舌背、双颊、腭部黏膜均见广泛凝乳状和片状白色假膜，用力可拭去（图1-6-12），拭去后黏膜见轻微充血。

诊断

急性假膜型念珠菌病。

诊断依据

1.患者为婴儿。

2.口腔黏膜上用力可拭去的片状白色假膜。

疾病管理

1.药物治疗

2%碳酸氢钠（小苏打）溶液250mL × 4瓶Sig.局部清洗t.i.d.并浸泡奶瓶等餐具

制霉素片50万单位× 100片Sig. 1片碾细与15mL纯净水混匀，局部涂敷t.i.d.

2.嘱奶瓶、勺子等餐具需高温煮沸消毒并用2%碳酸氢钠液浸泡；病损消退后坚持用药10～14天避免复发。

病案13　急性红斑型念珠菌病

患者，女性，51岁。

主诉

口腔发红疼痛3天。

病史

3天前口腔多部位发红，伴进食疼痛。之前因“感冒”口服“头孢”1周。1天前于外院查血常规和血糖均正常。否认系统性疾病史及药物过敏史。

检查

全口黏膜散在充血性红斑，外形弥散不规则，以舌部和双颊为甚（图1-6-13）。双颊、舌背、腭部病损区取样真菌涂片查及真菌。

诊断

急性红斑型念珠菌病。

诊断依据

1.有抗生素应用史，并排除贫血。

2.口腔黏膜上外形弥散的红斑。

3.涂片检查查及真菌。

疾病管理

1.药物治疗

匹多莫德0.4g × 18片Sig. 0.4g b.i.d. p.o.

复合维生素B 100片Sig. 2片t.i.d. p.o.

4%碳酸氢钠（小苏打）溶液250mL × 2瓶Sig.含漱t.i.d.

制霉素片50万单位× 100片Sig. 1片碾细与15mL纯净水混匀，局部涂敷t.i.d.

2.嘱勿滥用抗生素。

病案14　慢性红斑型念珠菌病

患者，女性，79岁。

主诉

口腔发红疼痛4年，口角裂口1年。

病史

4年前发现口腔发红，伴舌背苔少，进食疼痛，1年前开始口角裂口疼痛。患“高血压”。否认药物过敏史。近期查血常规、血糖均正常。

检查

全口义齿修复，颌间距较低。腭部黏膜广泛充血发红，牙槽嵴及硬腭中份黏膜光亮水肿，可见黏膜呈颗粒状和乳头状增生。舌背丝状乳头略萎缩，双侧口角湿润，皲裂发红（图1-6-14）。腭部、舌部、口角部病损区取样真菌涂片查及真菌。

诊断

①慢性红斑型念珠菌病；②念珠菌性口角炎。

诊断依据

1.患者为老年全口义齿配戴者。

2.上颌义齿承托区黏膜发红光亮水肿、颗粒状和乳头状增生。

3.涂片检查查及真菌。

疾病管理

1.药物治疗

匹多莫德片0.4g × 18片Sig. 0.4g q.d. p.o.

复合维生素B 100片Sig. 2片t.i.d. p.o.

4%碳酸氢钠（小苏打）溶液250mL × 4瓶Sig.含漱t.i.d.

制霉素片50万单位× 100片Sig. 1片碾细与15mL纯净水混匀，局部涂敷t.i.d.

2.嘱注意清洁义齿，并用4%碳酸氢钠（小苏打）溶液浸泡义齿。

病案15　慢性增殖型念珠菌病

患者，女性，50岁。

主诉

发现舌背白色突起物10天。

病史

10天前无意发现舌背中后份有白色突起物，异物感，无明显疼痛等其他不适，也未觉面积增大。否认系统性疾病史及药物过敏史。

检查

舌背中后份见14mm × 11mm突起，表面呈白色颗粒状，未见充血糜烂，不能用棉签拭去（图1-6-15）。舌背病损区取样真菌涂片未查及真菌。

初步诊断

慢性增殖型念珠菌病？

疾病管理

1.药物治疗

匹多莫德片0.4g × 18片Sig. 0.4g b.i.d. p.o.

复合维生素B 100片Sig. 2片t.i.d. p.o.

4%碳酸氢钠（小苏打）溶液250mL × 4瓶Sig.含漱t.i.d.

制霉素片50万单位× 100片Sig. 1片碾细与15mL纯净水混匀，局部涂敷t.i.d.

氟康唑50mg × 6片Sig. 50mg b.i.d.含化

2.1周后复诊，若病情无缓解，酌情切除或切取活检。

3.后续

患者1周后复诊，白色病损基本消退（图1-6-15C）。2周后复诊，病损完全消失。

诊断

慢性增殖型念珠菌病。

诊断依据

1.舌背为慢性增殖型念珠菌病好发部位。

2.斑块表面呈白色颗粒样增生。

3.确诊虽尚需组织活检，但此病案经抗真菌治疗后基本痊愈。

病案16　慢性黏膜皮肤念珠菌病

患儿，女性，4岁。

主诉

口腔黏膜反复溃烂和出现白膜3年。

病史

3年前开始反复出现口腔溃烂和白膜，疼痛不适，影响进食，感冒时加重，同时伴皮肤红斑病损。当地医院诊断为“鹅口疮”，药物治疗（抗真菌药物，具体不详）可稍减轻症状，停药后病情易反复。患儿平素体质不佳，睡眠好，偏食，不吃蔬果，大便干，小便正常。既往患“贫血”和“小儿肺炎”（均已愈）。家族史无特殊。否认过敏史。

检查

双颊、舌背、舌缘、腭黏膜表面广泛白色凝乳状假膜，用力可拭去；双唇略显红肿，口角见少量痂壳（图1-6-16A～C）。面、颈、肩、背部见大面积红斑、增殖性病损（图1-6-16D、E）。指甲、趾甲未见明显异常。

初步诊断

慢性黏膜皮肤念珠菌病。

进一步检查

1.血常规、肝功能、肾功能、糖化血红蛋白、凝血功能、血沉、HIV抗体、梅毒血清学检测未见明显异常。

2.口腔黏膜及皮肤损害真菌涂片检查均见大量假菌丝和孢子，真菌培养鉴定为白色念珠菌。

3.于四川大学华西医院皮肤科行皮肤病损活检，组织病理学表现为表皮角化明显，角质层中见大量假菌丝。

4.体液免疫、自身免疫抗体无明显异常。细胞免疫示CD3 59.8↓（62%～74%）、CD4 28.7↓（36%～55%）。

5.进行内分泌疾病排查，甲状腺功能检测示促甲状腺激素（TSH）> 100↑（正常值0.27～4.2mU/L），游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）2.92↓（正常值 3.6～7.5pmol/L），甲状腺素（T₄）32.81↓（正常值62～164nmol/L），游离甲状腺素（FT₄）4.26↓（正常值12～22pmol/L）。内分泌科诊断为甲状腺功能减退症。

6.由于慢性黏膜皮肤念珠菌病多与遗传相关，故取患儿和父母三人的静脉外周血DNA行加深全外显子检测，报告示患儿STAT1基因存在杂合突变（Exon11，c.972C > G）；表型正常的父母并不携带此突变，提示该突变为患儿新发突变。

诊断

慢性黏膜皮肤念珠菌病伴甲状腺功能减退症（STAT1基因突变相关）。

诊断依据

1.患儿的口腔、皮肤病损符合念珠菌感染的临床表现。

2.真菌涂片、真菌培养和组织病理结果证实有真菌感染。

3.甲状腺功能检查结果异常，确诊为甲状腺功能减退症。

4.加深全外显子检测分析示患儿STAT1基因存在新发杂合突变。

疾病管理

1.药物治疗

氟康唑分散片50mg × 6片Sig. 25mg含化b.i.d.

2%碳酸氢钠（小苏打）溶液250mL × 2瓶Sig.含漱t.i.d.

制霉素片50万单位× 100片Sig. 1片碾细与15mL纯净水混匀，局部涂敷t.i.d.

酮康唑乳膏15g × 1支Sig.局部涂敷皮肤病损t.i.d.

2.内分泌科积极治疗甲状腺功能减退症，口服左甲状腺素钠片。

3.后续　患儿6年后复诊，诉未规律用药，口内黏膜感染时常复发。检查见口腔黏膜有白色凝乳状假膜，皮肤遗留色素沉着，患儿身高体重及颌面部发育与同龄人无差异，未发现其他并发症（图1-6-16F～J）。

【述评】口腔念珠菌病

口腔念珠菌病（oral candidosis）是由念珠菌感染引起的口腔黏膜疾病。近年来，随着艾滋病患者、器官和骨髓移植患者的增加，以及免疫抑制剂、广谱抗生素的广泛应用，其发病率日益增加^[1]。

念珠菌是口腔常驻菌群，一般并不致病。当由于某些局部或全身刺激因素使宿主防御功能降低时，念珠菌即转化为致病菌，故称其为条件致病菌，引起的感染称为机会性感染（opportunistic infection）^[2]，亦称为“有病者之病（a disease of a diseased）”。引起人类念珠菌病的主要是白念珠菌（Candida albicans），又称为白假丝酵母菌，口腔念珠菌病中分离的致病菌80%为白念珠菌^[3]。但值得注意的是，非白念珠菌的念珠菌感染发生率越来越高，一方面是由于检测技术的提高；另一方面是由于其耐药性更强，对常用抗真菌药物不敏感^[4]。大多数念珠菌感染发生于身体浅表部位，潮湿的黏膜如阴道和口腔黏膜尤其易感。全身播散性念珠菌感染罕见，但很严重，病死率近60%^[5]。近年来，念珠菌败血症人数增长迅速，多见于白血病和造血干细胞移植者。越来越多的口腔疾病被认为与念珠菌相关，如口腔鳞状细胞癌、灼口综合征、味觉异常、牙髓病等，但机制不清^[6-9]。

白念珠菌不耐热，喜酸恶碱。有芽生孢子（blastospore）和假菌丝（pseudohypha）两种存在形式，一般认为假菌丝形式与其黏附并侵入组织产生致病性关系密切。白念珠菌致病的毒力因素包括：通过细胞表面疏水性（hydrophobicity）和特异性黏附分子的作用黏附于宿主表面；通过高频表型转换（high-frequency phenotypic switching），生成假菌丝、分泌天冬氨酸蛋白酶、与补体结合等方式削弱吞噬作用、破坏IgA、逃避宿主抵御；通过分泌天冬氨酸蛋白酶、磷脂酶、生成菌丝来侵袭和破坏宿主细胞^[2]。

白念珠菌从非致病共生状态（harmless commensal existence）变为致病状态，与口腔受到某些刺激因素有关。局部因素有配戴义齿、吸入糖皮质激素、唾液分泌过少、高糖饮食和吸烟等，全身因素包括高龄、糖尿病、滥用抗生素和免疫抑制剂的应用等^[10]。

免疫正常的人群极少发生念珠菌感染。近年来发病率大幅升高，与免疫缺陷患者增多有关。免疫缺陷包括获得性免疫缺陷和原发性免疫缺陷。获得性免疫缺陷常见于器官或骨髓移植、艾滋病、肿瘤患者及使用免疫抑制剂和高龄人群。原发性免疫缺陷是一类遗传性疾病，涉及免疫系统的一个或多个组成部分，常会导致反复或严重的细菌、真菌、病毒感染。一般于年少时即发病，80%的患者都在20岁前被诊断患该疾病^[11]。这类疾病的临床表现类型和严重性不尽相同，需要早期诊断治疗。与口腔念珠菌感染相关的原发性免疫缺陷疾病主要有：家族性/弥漫性慢性黏膜皮肤念珠菌病（familial/diffuse chronic mucocutaneous candidosis）、念珠菌病-内分泌病综合征（candidiasis-endocrinopathy syndrome）、念珠菌病胸腺瘤综合征（candidiasis thymoma syndrome）、迪格奥尔格综合征（DiGeorge’s syndrome）、慢性肉芽肿疾病（chronic granulomatous disease）等。病变累及口腔、皮肤、指甲等，多数表现为慢性口腔念珠菌感染和其他全身病损^[12]。

根据病损累及部位，口腔念珠菌病可分别表现为口炎、口角炎、唇炎和慢性黏膜皮肤念珠菌病。念珠菌性口炎临床主要分为4型：两种急性型，即假膜型和红斑型；两种慢性型，即红斑型和增殖型。

急性假膜型念珠菌口炎即急性假膜型念珠菌病（acute pseudomembranous candidosis），又称为雪口病（oral thrush），在婴幼儿和年老体弱者中发病率为5%～10%。病损特点为口腔黏膜表面融合的白色或黄白色的、柔软的凝乳状无痛性假膜，用力可拭去。拭去后呈现发红面，易出血。假膜常由坏死脱落上皮、食物残渣、白细胞、细菌、念珠菌孢子和假菌丝组成^[13]。“可拭去”的现象可与其他白色斑纹类疾病进行鉴别。邻近黏膜的颜色和质地正常。纠正易感因素后，少有复发。对于免疫缺陷患者，假膜范围更广、质地更厚实，且停药易复发。

急性红斑型念珠菌口炎即急性红斑型念珠菌病（acute erythematous candidosis），又称为抗生素口炎，常发生于广谱抗生素使用后。抗生素的使用使常驻细菌减少，对念珠菌的竞争力减弱，造成菌群失调，从而引起念珠菌性口炎^[2]。病损为疼痛性弥散性红斑，舌背最常见，其次是腭部和双颊。停用抗生素可自行恢复。此外，糖皮质激素吸入治疗也是常见的易感因素。

慢性红斑型念珠菌口炎即慢性红斑型念珠菌病（chronic erythematous candidosis），又称为义齿性口炎。几乎只发生于上颌义齿腭侧面接触的腭部黏膜，主要表现为红斑样病损，有时可伴有腭部黏膜的乳头样增生。口腔卫生不良、不摘义齿、不良修复体等均为刺激因素。75%的义齿配戴者出现该病的临床体征^[14]。

慢性增殖型念珠菌病（chronic hyperplastic candidosis）多见于舌背。表现为增厚的白色斑块，且不易拭去。病变有癌变潜能，念珠菌在癌变过程中的作用不明。此型常通过组织病理学检查诊断。病因学上仍待明确的是，念珠菌感染是此病的始发因素还是继发于上皮改变。抗真菌治疗可能使白色斑块病损从非均质性变为均质性。有研究者证明，抗真菌治疗会使病变完全消失，从而认为真菌感染是其始发因素^[15]。

念珠菌性口角炎（candidal angular cheilitis）常为单侧或双侧口角罹患。除念珠菌外，病损区还常检出金黄色葡萄球菌、链球菌属等，说明念珠菌可能不是单独致病因素。念珠菌口角炎常可作为口腔念珠菌病特别是慢性红斑型念珠菌病的“预示者”^[2]。

念珠菌性唇炎在临床表现上缺乏特异性，可表现为唇红部的糜烂、鳞屑或小颗粒状病损。

慢性黏膜皮肤念珠菌病（chronic mucocutaneus candidiasis，CMC）是一种以口腔黏膜、皮肤及甲板反复念珠菌感染为特征的慢性进行性综合征。临床表现为口腔黏膜长期不愈或反复发作的广泛白色假膜，皮肤病损初期为红斑、疣状增殖、表面结痂，后形成结节或肥厚增殖性病损。部分患者皮肤损害轻微或无。研究认为，该病的发生与遗传、免疫功能异常（如T淋巴细胞功能缺陷）或内分泌疾病（如甲状旁腺、肾上腺或甲状腺功能减退等）密切相关。根据病因可将CMC分为继发性和原发性。继发性CMC与获得性免疫缺陷相关，发病年龄较晚。原发性CMC与单基因孟德尔性状遗传引起的罕见原发性T淋巴细胞功能缺陷相关，这种遗传形式的CMC通常被称为CMC disease（CMCD），它很少见，每50 000人中约有一人罹患 ^[16]。常见的致病基因包括 STAT1、STAT3、AIRE、DOCK8、ZNF341、RORγt，临床可表现为伴有其他感染和严重免疫性疾病的综合征型CMC，如高IgE综合征（hyper-IgE syndrome，HIES）（STAT3突变）、自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良症（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dystrophy，APECED），也称为自身免疫性多内分泌腺综合征-1型综合征（autoimmune polyendocrine syndrome type 1，APS-1）（AIRE突变）等；也可表现为由白介素-17受体A（interleukin-17 receptor A，IL-17RA）的常染色体隐性缺陷和白介素-17F（interleukin-17F，IL-17F）的常染色体显性缺陷所致的疾病（以CMC作为主要或唯一的临床表现，部分患者表现为皮肤葡萄球菌感染的孤立型^[17]）。信号转导和转录激活因子1（STAT1）是一种细胞质转录因子，可介导细胞信号转导以响应多种刺激，包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型干扰素和白介素-27（interleukin-27，IL-27）等信号分子，以及多种其他细胞因子和生长因子。STAT1参与对真菌、病毒和细菌的先天性和适应性免疫反应。2011年，STAT1基因突变首次被确定为甲状腺功能减退症患者CMC的遗传病因^[18]。后续研究表明，STAT1突变约占遗传性CMC的53%，提示其为CMC最常见的遗传病因^[19]。除CMC外，STAT1突变还显示出比预期更广泛的感染性和非感染性表型，37%的病例患有自身免疫性疾病，其中甲状腺功能异常占大多数^[17]。本单元病案16患儿即携带STAT1基因上新发杂合突变，临床表现为CMC典型特征（1岁起皮肤和黏膜的慢性念珠菌感染）并伴有原发性甲状腺功能减退症。

明确诊断口腔念珠菌病，除依靠病史和临床表现，通常还需要实验室检查的证实^[11,18]。检测方法常用涂片法、分离培养和组织病理学检查。一般假膜型和红斑型念珠菌病无须活检证实。慢性增殖型念珠菌病的病理特点为增厚的不全角化上皮，上皮表层大量炎细胞聚集，形成微脓肿，固有层大量淋巴细胞或浆细胞浸润，上皮内常见轻到中度异常增生。PAS染色可见假菌丝深入角化层。本单元病案12因患儿具有雪口病的典型假膜性损害，故直接作出诊断。病案13、14是根据典型病史、临床表现和真菌涂片检查进行的诊断。病案15虽真菌涂片检查未查及真菌，且未行活检，但根据其临床损害特点及对抗真菌治疗的良好反应进行了诊断。CMC的诊断也需要结合临床表现、组织病理检查和实验室检查，在诊断为CMC之后，因其多数属于与遗传相关的原发免疫缺陷，常伴随意想不到的广泛其他临床特征，不仅包括各种感染性和自身免疫性疾病（如甲状腺功能减退），还包括预后不良的侵袭性真菌感染、脑动脉瘤和癌，如果误诊或治疗不当，有致命风险^[20]，故还需进一步排查病因，及时实施有针对性的筛查、预防和治疗，以期改善结局并最大限度地减少长期后遗症。首先，需要排查患者的家族病史、遗传病史，必要时进行全外显子基因测序；其次，进行全身免疫功能检查，包括细胞免疫、体液免疫、自身免疫抗体检查；最后，排查内分泌系统疾病，需进行肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素、甲状腺激素等检查。本单元病案16是在初步诊断CMC之后，进一步查及该患儿伴发甲状腺功能减退症，且在STAT1基因上存在新发杂合突变位点。及时治疗该病，将有助于患儿的生长发育。

口腔念珠菌病的治疗首先要去除易感因素，如停止滥用抗生素和糖皮质激素、清洗义齿、保持口腔卫生等。

一般局部治疗即可获取良好疗效。通常采用的局部药物为2%～4%碳酸氢钠（小苏打）溶液和制霉菌素涂剂。制霉菌素属四烯类抗生素，1mg相当于2 000U，局部可用50 000～100 000U/mL的水混悬液涂布，每2～3小时一次，涂布后可咽下。对于婴幼儿雪口病患者，应用上述药物后病损会很快消退，但易复发，所以要注意除坚持对接触用品（如奶瓶、勺、杯、碗及玩具等）高温煮沸消毒并用2%碳酸氢钠水浸泡外，还需在病损消退后坚持用药10～14天。此外，患儿若仍处于母乳喂养阶段，其母亲的乳头也应用2%碳酸氢钠溶液清洁，并可涂搽制霉菌素涂剂或水混悬液。

对病情顽固的患者，可配合口服药物包括抗真菌药物、免疫增强剂及维生素类。口服抗真菌药物如氟康唑片，首日200mg，之后每次50mg，2次/d，连续7～14天；或伊曲康唑胶囊，每次100～200mg，1次/d。免疫增强剂包括：匹多莫德片，每次0.4～0.8g，2次/d，连续7～14天；或胸腺肽肠溶片，每次20mg，2～3次/d，连续15～30天；或转移因子胶囊，每次6mg，2～3次/d，连续15～30天。维生素类药物包括复合维生素B、甲钴胺、叶酸、维生素C等。

CMC的治疗方案推荐全身与局部相结合的抗真菌治疗，同时积极治疗与发病相关的全身性疾病。研究显示，在接受长期抗真菌治疗的202例患者中，有39%的CMC仍持续存在，且对至少一种抗真菌药物表现出临床耐药性^[17,21]。除了常规抗真菌药物的使用，目前越来越多的免疫疗法给CMC患者带来了更多的治疗选择，如Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂、粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G- CSF）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）等，然而关于其适应证、剂量、治疗持续时间和监测，以及有效性仍存在争议^[22]。对患有严重感染和/或自身免疫性疾病且对常规治疗不敏感的患者，造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）可能为其可治愈疗法，但继发感染、排斥反应等显著增加了移植失败的风险，该情况在原始移植成功的患者中发生的比例达50%，并且与移植相关的死亡率也明显增加。据报道，STAT1突变患者经HSCT治疗后3年的存活率仅为40%^[21]。

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